中国药科大学陈藏北和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

最前沿：

银屑病是一种少见的慢性坏死性指甲病，影响约2-4%的世界人口。银屑病可分成值得注意型银屑病、脓疱型银屑病、红血球型银屑病和类风湿性型银屑病。无论哪种类型，其四组织学和病理不同之处都与之无关，都有血管壁内膜过分、生长反常、角化细胞会分化，以及特别是在的免疫细胞会浸润，如T细胞会、里面性白细胞会和免疫细胞会。与其他自身非典型结核病和坏死性结核病一样，银屑病繁复的肺癌有助于决定了抗生素共同开发的多向性和多途径性。事实上，针对自身非典型和坏死操作过程的生物氨基酸，尤其是Belimumab(Benlysta)，在病人保健方面做了重大贡献。尽管自身非典型结核病如类风湿性类风湿性(RA)和更进一步红斑狼疮(SLE)的外科手术取得了重大进展，但几乎迫切需要有效的外科手术。

NF-κB游离磷酸化(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典之作之里面NF-κB沿河接收器传导里面TNF超家族附加配体的受体。NIK蛋白的原发性导致许多自身非典型结核病和坏死性结核病的发生。虽然NIK氨基酸抗病毒对更进一步红斑狼疮和毒素游离的骨髓坏死和损伤的不太可能得到很好的证实，但尚无NIK氨基酸抗病毒作为潜在的银屑病外科手术作法的新闻报道。本论文新闻报道了将NIK氨基酸作为外科手术银屑病的抗病毒抗生素的推测与肠胃审计。

指标性的NIK抗病毒在结构上

伦于在结构上的抗生素的设计

吲哚啉氟化物1是由安进该公司共同开发的NIK抗病毒，通过量化其晶体在结构上，推测反应物区的自由空间大小意味着打开四氢芳伦马蹄形而接入新的取代伦。因此，创作者将氟化物1作为Hit氟化物，并用四氢芳伦乙烯、氨伦嘧啶马蹄形化、转用水岸自由伦等在结构上的设计，得到新的骨架分子12k，并独自透过在结构上的可用性。

SAR研究工作：

创作者首先对水岸自由伦透过了修饰，转用甲酯、、等自由伦，推测所含甲酯的氟化物12f对NIK不具备次于的依赖性活性。

在预设甲酯自由伦后，创作者又尝试对烷酮片段透过可用性，预设噻唑马蹄形的烷酮能保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效关系揭示后，创作者对嘧啶并芳伦双马蹄形透过了替换，结果表明-NH-单元在铰链转化模式下维持最佳的苯马蹄形相互作用。

创作者在J774肺部免疫细胞会的一氧化碳(NO)生产依赖性活性和对从脾脏分离的原代T细胞会的抗增殖活性来表征；也出的氟化物。这些数据表明，氟化物12f是一种较高效的抗炎的NIK抗病毒，并透过全面性的研究工作。

由于化后12f是混旋体，创作者对其透过了手性拆分得到氟化物22和23，而氟化物22对NIK的活性比23相较较11倍有数。

同时，创作者也在268种磷酸化上表征了氟化物12f的针对性，该氟化物针对性较弱。

创作者审计了氟化物12f对BEAS-2B细胞会腺体的IL-6和J774免疫细胞会无关炎性DNA的表达。氟化物12f能特别是在地依赖性IL-6的腺体，提较高TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水准。

再一，创作者全面性在体内揭示了氟化物12f对IMQ游离的银屑病的肠胃。相较假设四组，给药四组减低了波及性红斑、发炎、斑纹等皮炎表型。而且，Elisa扫描THFα和IL-17A特别是在提较高，并展现副作用依存关系。

银屑病水肿的特色是上皮和上皮四组织细胞会过分增殖和免疫细胞会等免疫细胞会浸润。与假设四组相较，给药四组小鼠的指甲Ki-67+细胞会数量值得注意减小。免疫荧光图片表明，给药四组提较高了指甲免疫细胞会募集作用。

氟化物12f通过抗病毒NIK显出出副作用针对性依赖性NF-κB通路。假设四组里面NIK沿河的p52水准值得注意较高于给药四组，且依赖于副作用依赖关系。创作者还推测了与NF-κB接收器通路无关DNA的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而实验者了NIK的在的发展里面巨大作用。这些结果表明,12f通过抗病毒NIK来闭环NF-κB接收器通路的游离，减低上皮和上皮细胞会增殖和免疫细胞会浸润。

揭示：

在本研究工作里面，通过在结构上活性关系研究工作，氟化物12f被比对为对268种野生型磷酸化不具备较高针对性的较高效NIK抗病毒。氟化物12f分别对免疫细胞会(J744)和脾脏T细胞会诱发的NO排斥依赖性和抗增殖活性。氟化物12f在PK性质和对LPS游离的BEAS-2B细胞会IL-6腺体的阻断能力方面优于安进该公司共同开发的值得注意NIK抗病毒。这项工作为NIK抗病毒的的设计和共同开发提供了一个新的长处，并首次驳斥了将NIK抗病毒作为外科手术银屑病新作法的可能性。

请注意：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.